《自然·代谢》：脂肪竟是焦虑推手！科学家发现，急性应激会促进脂肪组织分泌GDF15，激活大脑的焦虑受体

焦虑已经成为愈发常见的精神障碍。肾上腺素和去甲肾上腺素在心理应激引发的中枢神经和外周反应中发挥关键作用，被认为能够诱导焦虑样行为。

但矛盾的是，虽然肾上腺素无法穿过血脑屏障，但是外周急性注射肾上腺素也可以诱发焦虑反应，说明还存在尚未被发现的外周内分泌信号，将外周肾上腺素水平变化与行为联系起来。

来自加拿大麦克马斯特大学的团队探索了外周β-肾上腺素能活性与焦虑之间的潜在联系，二者竟然是通过脂肪代谢联系起来的。

研究结果显示，急性应激条件下，小鼠脂肪细胞开始进行脂肪分解，并刺激脂肪组织中的M2样巨噬细胞分泌生长分化因子15（GDF15）。GDF15通过GFRAL受体作用于大脑，引发小鼠焦虑样行为。

研究发表在《自然·代谢》杂志上。

脂肪组织是连接新陈代谢和神经回路的主要内分泌器官，对β-肾上腺素信号的变化极为敏感。研究人员首先给小鼠换笼诱导小鼠急性应激，或者腹膜内注射肾上腺素诱导小鼠焦虑，对小鼠血清和脂肪组织进行了主成分分析。结果显示，分泌因子Gdf15大幅上调，血清GDF15水平在1小时内升高将近4倍，持续4小时。这种上调在皮下脂肪、肝、肾、棕色脂肪组织中不明显，主要发生在内脏白色脂肪组织（gWAT）。

急性应激和肾上腺素使gWAT中GDF15水平升高

那么，这GDF15是哪些细胞分泌的呢？在小鼠急性应激之后，脂肪组织还发生了一个非常重要的代谢变化，就是脂肪分解。研究人员特异性敲除脂肪细胞的脂肪酶，抑制脂肪分解，发现GDF15水平显著下降。但是在体外培养的脂肪细胞中，虽然诱导了脂肪分解，但是GDF15水平并没有升高。于是，研究人员推测，GDF15可能来源于脂肪组织的基质血管部分，也就是免疫细胞、内皮细胞等“非脂肪细胞”。

将脂肪细胞和“非脂肪细胞”分开分析之后，GDF15的来源开始明确起来。小鼠腹腔注射肾上腺素后，Gdf15仅在“非脂肪细胞”中增加。进一步单细胞RNA测序显示，Gdf15表达主要集中在免疫细胞，尤其是巨噬细胞中，在M2样巨噬细胞中上升更明显。

M2样、M1样和巨噬细胞群中Gdf15表达

在β-肾上腺素能激动剂激活下，脂肪酸水平增加。研究人员分别使用棕榈酸（饱和脂肪酸）和油酸（不饱和脂肪酸）刺激巨噬细胞，发现棕榈酸可以刺激M0和M2样巨噬细胞分泌GDF15，而用肾上腺素直接处理巨噬细胞并不会诱导其分泌GDF15。这与之前的研究一致，急性应激条件下，脂肪细胞优先分泌棕榈酸，而棕榈酸是巨噬细胞代谢的关键调节剂。

GFRAL是目前已知GDF15的唯一受体，仅在脑干的孤束核和极后区表达。原本肾上腺素诱导的小鼠焦虑样行为，在GFRAL缺失的条件下显著减弱，其他急性应激刺激诱导的小鼠焦虑反应也同样减弱。

在束缚刺激下，小鼠血液中皮质酮水平升高，说明压力反应的核心调节系统HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）激活，但是GFRAL缺失小鼠的皮质酮升高得更少；给小鼠注射促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）诱导HPA轴启动，GDF15循环水平升高，说明GDF15-GFRAL和HPA轴之间存在双向调控。

GDF15介导的焦虑样行为机制

总的来说，研究提出了M2样巨噬细胞分泌的GDF15，介导了免疫-脑在应激发展过程中的相互作用，开创性地揭示了脂肪组织与焦虑之间的新联系，强调了新陈代谢和心理健康之间的复杂相互作用。这一发现为代谢疾病患者焦虑症状的发病机制提供了新线索，也为焦虑症的干预提供了新的潜在靶点。